图 胆汁淤积瘙痒分子机制及结构导向的无瘙痒副作用肝病治疗先导药物发现

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22337002、92253305、22193073、31925017、22177006）资助下，北京大学雷晓光教授团队与北京大学李毓龙教授团队、首都医科大学北京佑安医院陈煜教授团队合作，在胆汁淤积瘙痒分子机制及新型无瘙痒副作用肝病药物开发领域取得重要进展，相关成果以“结构导向胆酸类似物的发现用于治疗肝脏疾病且无瘙痒副作用（Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch）”为题，于2024年10月29日在《细胞》（Cell）上发表。论文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01149-8。

　　胆酸（Bile acids）是肝脏中胆固醇的代谢终产物，通过肝肠循环参与脂肪的消化吸收和胆固醇代谢调节，具有非常重要的生理功能。但是当胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢导致在体内积累。高达80%的胆汁淤积患者伴有严重的瘙痒症状。然而，迄今为止胆汁淤积瘙痒发生的分子机制尚不明确且无有效的治疗药物。本研究通过对胆汁淤积瘙痒病人血浆中胆酸成分分析发现，3位羟基（3-OH）磺酸化修饰的胆酸含量相比于不瘙痒的患者显著升高。这种磺酸化修饰的胆酸能够显著增强其与瘙痒相关的G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）的亲和力，诱发更加严重的瘙痒症状。利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，研究人员成功解析了胆酸类似物DCA-3P与hX4的复合物结构，首次阐明了胆酸激活该受体的分子机制，并且发现了3-OH及其磺酸化修饰在激活hX4中至关重要的作用。随后，研究团队关注到临床上用于治疗胆汁淤积的药物奥贝胆酸（OCA）存在着广泛且呈剂量依赖性的瘙痒副作用。该研究从分子、细胞、动物及人体等多个层面证实了OCA诱发瘙痒副作用的靶点也是hX4。并且，OCA同样存在对于激活hX4至关重要的3-OH基团。为了缓解OCA的副作用，基于前面对胆酸激活hX4分子机制的研究，研究人员对OCA进行了精准的结构设计——去除激活hX4的关键基团3-OH，获得了新一代先导药物C7。对该药物进行治疗效果评估发现，C7丧失了激活hX4的活性，因而不会造成瘙痒的副作用。同时，在多种动物模型中验证发现，其保留了对于胆汁淤积和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等多种肝脏疾病良好的治疗活性（如图）。该研究成果为胆汁淤积瘙痒和肝脏疾病的治疗开拓了全新的思路。